상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포슬롯사이트 환자에게서 MET 유전자로 인해 내성이 생겼을 때 항체약물접합체 투약 효과를 밝힌 연구 결과가 나왔다.

연세암병원 폐암센터 임선민 교수, 연세의대 의생명과학부 윤미란 교수 연구팀은 MET 유전자로 인해 내성이 발생한 EGFR 돌연변이 슬롯사이트 새로운 항체약물접합체를 투약했을 때 내성을 극복할 수 있다고 8일 밝혔다.

이번 연구 결과는 미국암연구협회 학술지 ‘임상 암 연구’(Clinical Cancer Research, IF 13.801)에 발표됐다.

슬롯사이트은 암세포 크기 등에 따라 비소세포슬롯사이트과 소세포암슬롯사이트으로 구분하는데 슬롯사이트 환자 중 80~85%가 비소세포슬롯사이트에 해당한다. 한국을 포함해 아시아 비소세포성 슬롯사이트 중 약 50%에서 상피세포성장인자수용체 (EGFR)에 유전자 돌연변이가 발견된다.

오시머티닙 (Osimertinib)은 EGFR의 티로신 키나아제 (tyrosine kinase) 활성을 억제하는 3세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제 (EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)로서 EGFR 돌연변이 슬롯사이트의 1차 치료제로 승인받아 광범위하게 사용되고 있으나, 환자들은 대부분 1~2년 사이로 내성이 발생한다.

세포 증식, 전이에 큰 영향을 끼치는 MET 유전자의 변형은 오시머티닙 슬롯사이트의 가장 흔한 내성 기전이며, MET 유전자 증폭은 15~19%를 차지하며, MET 단백질 과발현은 20~50%에서 보고됐다. MET 유전자로 인해 내성이 생기면, EGFR 표적슬롯사이트제와 MET 티로신 키나아제 억제제를 함께 투약한다. 하지만 낮은 슬롯사이트 반응률은 물론 MET 저해제의 2차 내성을 발생한다는 한계를 갖고 있다.

연구팀은 이러한 내성 환자들을 대상으로 한 우수한 슬롯사이트 전략을 제시하기 위해 MET을 표적으로 하는 항체-약물접합체(Antibody-drug conjugates, ADC)인 REGN5093-M114의 효과를 분석했다. 항체-약물접합체는 암세포 표면에 존재하는 단백질을 표적하는 항체(Antibody)에 강력한 세포 독성제를 연결해 표적 단백질을 발현하는 암세포에 세포 독성제를 선택적으로 전달하도록 설계된 약물 부류다. REGN5093-M114는 비접합 이중 MET 항체인 REGN5093에 세포 독성제를 연결한 MET-ADC로서 MET를 과발현하는 종양 세포에 강력한 세포독소를 전달해 세포자멸사를 촉진하는 새로운 슬롯사이트제다 (그림 1).

먼저, EGFR 표적치료제 사용 후 MET 기반 획득 내성이 발생한 슬롯사이트 환자에서 유래한 전임상 모델을 제작하고 ‘REGN5093-M114’를 투약해 그 효과를 살펴봤다.

REGN5093-M114는 MET 기반 EGFR 표적치료제 내성 모델뿐만 아니라 MET 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 획득한 종양 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다. 특히, 오시머티닙 및 MET 티로신 키나제 억제제인 사볼리티닙 (Savolitinib)의 병용 치료 후 2차 내성 돌연변이 MET Y1230C가 발생한 EGFR 돌연변이 슬롯사이트 동물 모델에서 MET Y1230C 돌연변이에 효능이 있는 것으로 보고된 오시머티닙과 카보잔티닙(Cabozantinib)의 병용투여와 REGN5093-M114 단독 투여의 종양 성장억제율(TGI, Tumor Growth Inhibition)을 비교했을 때, 오시머티닙 단독은 25.8%, 카보잔티닙 단독은 94.7%, 오시머티닙과 카보잔티닙의 병용투여군은 97.6% 억제된 반면, REGN5093-M114 단독투여군은 202.1%로 가장 강력하게 종양을 감소시켰다.

이번 연구 결과는 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적슬롯사이트제 내성뿐만 아니라 MET 2차 돌연변이로 인한 EGFR 및 MET TKI 병용 요법의 2차 내성을 극복하는 유망한 슬롯사이트 옵션이 될 수 있음을 입증했다.

REGN5093-M114는 미국에서 MET을 과발현하는 진행성 비소세포슬롯사이트 환자를 대상으로 1/2상 임상 시험(NCT04982224)이 진행 중이다. 이번 연구는 MET 조절 장애 비소세포슬롯사이트에 대한 다양한 치료 알고리즘의 근거를 제공한다는 데 큰 의미가 있다. EGFR TKI에 대한 실패 후 MET 증폭이 발생하는 경우, REGN5093-M114 +/- EGFR TKI의 선행 치료를 선택하거나 기존의 EGFR TKI 와 MET TKI 조합 치료 실패 후 REGN5093-M114의 순차적 치료는 임상 연구에서 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있다.

임선민 교수는 “EGFR 변이 슬롯사이트 내성을 만드는 원인인 MET 유전자 변이를 치료할 치료제가 아직 없는 가운데 새로운 형태의 치료제 효과를 연구했다”며 “항체약물접합체는 폐암과 함께 MET 유전자 변이가 야기하는 다양한 질환 치료에 적용할 수 있을 것”이라고 말했다.

윤미란 교수는 “연구를 통해 환자 유래 전임상 모델을 통해 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적슬롯사이트제 내성을 극복하는 데 효과적인 슬롯사이트 옵션이 될 수 있음을 확인했다”며 “이는 다양한 임상 관련 시나리오에서 REGN5093-M114를 지속적으로 평가해야 하는 근거”라고 덧붙였다.